技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的奥美拉唑与多潘立酮的药物组合物，更具体地讲，涉及一种含有奥美拉唑与多潘立酮的冻干注射剂。
相关背景技术
[0002] 奥美拉唑是由Astra公司研制的一种质子泵抑制剂(PPI)，于1988年3月在欧洲+ +上市，可选择性的与H、K-ATP酶结合而抑制其活性，临床适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡的治疗。
[0003] 奥美拉唑盐虽是一种优良的胃酸抑制剂，但因为其稳定性不好，残留溶剂毒性较大，使其临床应用受到影响。中国专利ZL95111640.1公开了奥美拉唑盐水合物及其制备方法，这种奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。
[0004] 多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状，特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。
[0005] 多潘立酮与其它的药物活性成分制成复方制剂，来达到某些治疗用途的。中国专利ZL98802318.0公开了通过给患者施用含有治疗上有效剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。中国专利申请ZL200410014337.4公开了一种治疗肠功能紊乱的中药组合物，该组合物中可以包括柴胡、白芍、太子参和甘草等的提取物；还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物；或增加思密达、多潘立酮等化合物。
[0006] 口服多潘立酮，由于肝的“首过效应”，空腹给药的生物利用度只有13～17％。若由空腹给药改为饭后90分钟给药时，其生物利用度可由13％增加到23％；若注射给予多潘立酮，其生物利用度大大提高，约为90％。奥美拉唑钠口服给药后，其生物利用度因个体差异相差较大，一般为35～50％，其原因是奥美拉唑钠口服易被酸降解破坏。而注射给药不经肠胃，不会被酸降解破坏，其生物利用度将大大提高。
[0007] 中国专利CN1736378公开一种奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂，该复合注射剂可以是冻干粉针(冻干制剂)的形式，包含奥美拉唑钠盐或钾盐、多潘立酮、选自甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、果糖或其混合物的赋形剂，和选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、丙二酸和丙二酸的钠盐的稳定剂，其pH为11－12。
[0008] CN101961334公开了一种泮托拉唑与多潘立酮联合用注射药物，含有泮托拉唑、多潘立酮，和下述重量百分含量的辅料：选自于如下一组物质中的一种或一种以上的赋形剂：甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖和果糖；选自于氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钙、乳酸钠、乳酸钙、葡萄糖和木糖醇等渗调节剂；助溶剂聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮-K30，稳定剂1-3.0%，所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的钠盐、丙二酸、丙二酸的钠盐和/或丁二酸或丁二酸的钠盐，pH为10－12。
[0009] 上述两种复方注射剂，联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等肠胃疾病。但是，由于多潘立酮在酸性条件下溶解性较好，在碱性条件下溶解性差，因此，制备冻干液时需要大量的水才能溶解多潘立酮，对冻干机的影响较大，需要大容量安瓶或大容量冻干机，而且消耗量能大，生产成本高。
具体实施方式
[0027] 以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不能限制本发明的范围。
[0028] 实施例1
[0029] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
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[0032] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0033] 实施例2
[0034] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0035]
[0036] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0037] 实施例3
[0038] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0039]
[0040] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10.5，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0041] 实施例4
[0042] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方：
[0043]
[0044] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇、组氨酸和氯化钠，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10.5，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0045] 实施例5
[0046] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0047]
[0048] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、山梨醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0049] 实施例6
[0050] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0051]
[0052] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、山梨醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0053] 实施例7
[0054] 奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0055]
[0056] 其制备工艺：称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0057] 实施例8
[0058] 溶解度改善
[0059] 测定下表处方条件下多潘立酮的溶解度（室温）,结果见表1。
[0060] 表1多潘立酮在不同氨基酸条件下的溶解度
[0061]
[0062] 从上表的结果惊奇的发现，采用组氨酸作为助溶剂，可显著提高多潘酮的溶解度。
[0063] 实施例8
[0064] 稳定性试验
[0065] 对比例：称取处方量的奥美拉唑钠21.3g、多潘立酮10g、甘露醇18g及甘氨酸10g，将其溶于10000ml的注射用水中，控制温度30-50℃搅拌使其溶解；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10-11，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至15000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0066] 将上述实施例1－5和对比例的冻干产品放在RH75%5%的环境中，置入40℃±2℃恒温箱中，进行加速试验，分别取0、1、3、6个月后的样品，测定奥美拉唑钠及多潘立酮的含量和有关物质。结果见表2。
[0067] 表2奥美拉唑含量及有关物物质含量
